INTRODUÇÃO:

ESTUDOS BIOMOLECULARES DA WHO

Estudos moleculares da WHO, têm identificado várias alterações genéticas que são as bases da diferenciação que ocorre entre os gliomas.

O grau de progressão do tumor está associado com uma ordenada acumulação de mutações, que levam atipia celular, mitoses, necroses e/ou proliferação vascular.

Aproximadamente 33% dos gliomas GII são infiltrativos e são detectadas mutações no TP53 (gene) situado no braço curto do cromossomo 17p.

Os astrocitomas anaplásicos (GIII), a WHO aceita a pré-existência do GII ou detectado "de novo" que da mesma forma a mesma incidência de mutações no TP53. Existe ainda perda a de heterogozidade (CLOH) no braço curto do cromossomo 19p em mais de 40% dos casos.

A progressão dos astrocitomas anaplásicos também envolve alterações em outros gens supressores tumorais, incluindo alterações do gen Rb que está situado no braço longo do cromossomo 13q.

Finalmente os GBMs (G-IV) têm algumas incidências dessas alterações genéticas e uma incidência de 70% da (LOH) no cromossomo 10 e 13 apresentam ainda, apresentam amplificação do gene receptor do fator de crescimento epidermico (EGFr).

ABREVIATURAS:

LOH = Loss of Heterogosy ; p = braço curto do cromossomo; q = braço longo do cromossomo; Rb = gene retinoblastoma

BIOLOGIA MOLECULAR OS GLIOMAS

Conceitos:

I - O câncer é freqüentemente conhecido por diversas alterações moleculares específicas que se acumulam nas células do nosso organismo.

II - Essas alterações (mutações) causam proliferações celulares inapropriadas de diversas formas que resultam futuras mutações benignas tais como:

Perda das características de diferenciação dos tecidos original;
Aquisições de habilidades para invadir os tecidos adjacentes bem como à distância (metástases).
Pode adquirir habilidades para resistir as terapias antineoplásicas.

TIPOS DE ALTERAÇÕES MOLECULARES NO CÂNCER DE UMA MANEIRA GERAL

Alterações genéticas: perdas ou decréscimos da atividade celular para operar fisiologicamente os seus fatores de crescimento.

Observações:

Os gens responsáveis por esses reparos, são conhecidos como: genes supressores tumorais.

Uma simples cópia deste gene supressor tumoral é suficiente para manter a normalidade funcional da célula.

Para que haja o desenvolvimento tumoral, terá que haver a perda de um ou de ambos gens alelos.

Knudson, foi o primeiro autor a propor a teoria do (two hit) na perda de expressão do gen supressor tumoral para explicar a diferenciação clínica nos retinoblastomas hereditários esporádicos.
A segunda classe que resulta em ativação inapropriada desses genes supressores tumorais é típico aumento da proliferação celular, esses genes são conhecidos como proto-oncogenes.
Esses proto-oncogenes codificam proteínas que são fatores de crescimento (Growth Factors) ou receptores dos fatores de crescimento. São mediadores que sinalizam as vias ou regulam os genes expressores.
Quando esta mutação é ativada, os proto-oncogens promovem uma série de alterações celulares que determinam fenotipicamente a neoplasia.

CONCEITOS GERAIS:

Mutações:

De uma maneira geral, mutação pode ser definida como um processo inerente dos organismos que sofrem mudanças genéticas de um estado para outro. Elas podem ser benéficas ou letais.

Ponto de vista evolutivo:

A teoria da evolução de Darwin pode ser resumida da seguinte forma:

Princípio de variação: a variação genética e resultados das mutações ao nível gênico ou cromossômico são a recombinação ocorre durante a formação dos gametas produzindo uma quantidade infinita de genótipos.
Princípio da hereditariedade: é a força conservadora dos sistemas biológicos. Isto significa que uma dada prole herdará as cópias exatas do DNA dos gametas dos seus genitores.
Princípio da seleção: alguns fenótipos são bem mais sucedidos na sobrevivência e o processo seletivo só pode alterar a composição caso exista alguma variação que possa ser selecionada.

Observação:

A seleção natural não atua diretamente no genótipo, mas sim sobre o fenótipo, produzindo adversidade orgânica que observamos atualmente.

TIPOS DE MUTAÇÕES:

Mutações gênicas: é aquela que ocorre em um gen (de forma alélica para outra) ou outro dele e neste caso são encontrados vários tipos de aberrações.
Mutação cromossômica: alteram parte ou conjunto dos cromossomos.

Aberrações cromossômicas

Deleções: é a perda de alelos em cromossomos diferentes ou homólogos pareados, quando em homólogos é letal.
Inversões: esse tipo de mudança pode ser viável.
Translocações: é a troca de parte de um cromossomo com parte de outro não homólogo o melhor exemplo é o da Leucemia Mielóide crônica,(LMC), há trocas entre 9 e 22 que dará origem ao cromossomo Philadelhia.

Alterações numéricas:

Monossomia: perda de um dos homólogos.
Trissomia: caracterizada pelo ganho de mais um cromossomo.
Nulissomia: é condição letal nos organismos diplóides.

Observação:

Estes exemplos referem-se à mutações germinativas, mas no caso de câncer as mesmas mutações podem ocorrer, podem em células somáticas.

HISTÓRICO:

Fim do século XVII e o mais do século XVIII que só começou a avaliar a significação dos fósseis.
Século XVIII, aceitou-se que a terra tinha sido criada em 4004 a.c., como decidiram o Arcebispo de Armag (1581-1656).
1638 - 1712, Martin Lister e Robert Hook, ingles físico experimental (1635 - 1703) em 1665 descobriu as células.
1632 - 1726, Antonius Van Leeuwenhoek, cientista holandês aperfeiçoa a lupa com capacidade de aumentar 200 vezes os elementos examinados em 1674.

Mendel realizou suas descobertas por volta de 1860 e, não obstante, seus trabalhos ficaram desconhecidos até o início do século seguinte e, somente, aproximadamente 20(vinte) anos após a sua morte as suas experiências sobre os cruzamentos das ervilhas ficaram famosas; até os dias de hoje.
Nos anos de 1674; 1802 (Lamark); 1809 (Dutroch); 1824 (Turpau), contribuíram de maneira relevante para os conhecimentos atuais da complexidade estrutural da célula.
Já em 1831, Robert Brown estabelece que o núcleo esta no centro das células e é uma estrutura fundamental e é o competente básico estrutural no funcionamento da célula.
Outros como Dujardin, Schultzer, Pürkinge, Von Mohl se concentram nos conteúdos celular, desenvolvidos no protoplasma celular.
Em 1830, Scheiden e Schwann estabelecem a teoria celular.
1850, o naturalista inglês Charles Darwin elabora a teoria da evolução.

"Conhece-te a ti mesmo", aconselhava Sócrates por volta de 2500 anos atrás.

Frase de destaque no livro de Issak Asimov.

O Estudo do DNA

Oitenta anos parecem ser o intervalo típico de tempo entre o grande passo científico e o florescimento total, uma vez que surge os primeiros estudos do DNA pelos cientistas e, Isaak Asimov, vaticina que está descoberta será o grande passo que quem sobreviver até 2004 verá que com a Biologia Molecular o homem será suficientemente sábio para garantir a sua própria segurança mesmo contra a possibilidade da sua autodestruição.
Em 1941 Beadle e Tatume demonstravam que existe um código genético para uma simples proteína.
Por meados de 1944 cientistas estudaram pela primeira vez o DNA e comprovam que o mesmo é o material genético das células.
Já em 1953 Watson e Crick descobrem a estrutura em dupla hélice do DNA e ganham o prêmio Nobel da Medicina.

Em 1958 Meselson e Stahl demonstraram que a duplicação do DNA é semiconservativa.
No ano de 1961 é descoberto a natureza tríplice do código genético o RNA e descoberto por Jacob e Moud.
Temin e Baltimore, em 1970, revelam a descoberta da transciptase reversa nas retroviroses.
Em 1974 os gens dos Eucarióticos são clonados em plasmidios bacterianos.
1977, é descoberto o sequenciamento do DNA sendo possível interromper-se gens e splicing dessas transcriptases produzidas.
1979, é o ano da descoberta que os oncogens, gens que transformam células eucarióticas em células tumorais. Os oncogens carregam retrovirus com a denominação de v-onc.
A atividade (1981) catalítica do RNA é descoberta em ratos trangênicos.

TIPOS DE CROMOSSOMOS - CROMATIASE CROMATINA

Acêntrico - é aquele no qual o seu centrômero foi perdido durante a divisão celular.
Acrocentrico - o seu centrômetro está localizado próximo ao final do braço cromossomial.
Metacentríco - o seu centrômero está no meio.
Cromatina - é um complexo de DNA e projeta existente no núcleo durante a divisão celular.
Cromátides - são cópias dos cromossomos produzidas durante a divisão celular.

CONCEITOS IMPORTANTES

Gens alelos são aqueles que estão situados no mesmo local do cromossomo.
Amplificação - são cópias super expressas, ou adicionais de seqüências de DNA.
Bandas ou cromossomos politênicos - são regiões densas que contém a maioria do DNA .
Interbandas - são regiões dispersas de cromossomos politênicos (bandas) que existem entre as bandas.
Deleção - são seqüências de DNA (gens), são perdas de um ou outro lado do cromossomo.
Códon - é o conjunto de três bases nitrogenadas que estão relacionadas com a situação de proteínas no RNA-m (RNA-mensageiros).

PCR (reação em cadeia de polimerases) - é a técnica usada para fazer o maior número de cópias superior a 106 vezes.
Bacteriófago - é um vírus oriundo de uma bactéria.
Plasmidio - é um vetor clonado que é usado para transportar DNA estranho ou diferente, serve para produzir mais proteínas ou outro produto.
Cap - é a estrutura final 5' dos RNA de um dos eucariontes. É a terminação GTP de braços do RNA-m.
Células híbridas - são células somáticas derivadas de células parentais de células de diferentes espécies.
Centríolos - são pequenas estruturas côncavas construídas por microtúbulos locais localizados próximos aos pólos durante a mitose ocular.
Cíclinas - são proteínas acumuladas continuadamente durante todo o ciclo celular e são destruídas pelas proteólises durante à mitoses.
DNA-ase - enzimas que destroem pontos do DNA.
DNA-polimerase - enzimas que sintetizam as hastes do DNA, estão ainda envolvidas no reparo ou replicação do DNA.
Endonucleases - são enzimas que cortam a cadeia de ácido nucléico, podem ser específicos para RNA ou para as hastes simples ou duplas do DNA.
EXON - é um segmento de um gen interrompido que sintetiza proteína, ( é o gen ativo), ou a parte ativa do DNA.
INTRON - é o segmento do DNA que pode ou não ser transcrito mas, é removido durante a transcrição do DNA, junto com a seqüência dos (EXONS) quando ocorre o Splacing.

Haplóides - células que contém um cromossoma de cada célula, mais um cromossomo sexual, são conhecidas como (células-n).
Homozigótico - são os indivíduos com o mesmo alelo no cromossomo correspondente.
Heterocromatinas - são regiões do genoma que estão permanentemente condensadas, porém não são geneticamente expressadas. Podem ser constitutivas ou facultativas.
Heterozigóticos - são indivíduos com alelos diferentes nos lócus particulares.
Homólogos - são cromossomos que carregam alelos ao gens (no mesmo loci).
IF - em procariontes e em eucariontes, são proteínas que associadas com pequenas subunidades de cromossomos que interferem no estágio da iniciação da síntese das proteínas (iniciação de fatores).
Interferfase - é o momento entre uma divisão celular e outra. Está dividido em fases G1, S e G2.

Kinases ou Cinases - são enzimas que fazem a fosforilação os substratos para as proteínas kinases que são amino-ácidos ou outras proteínas. Códon Nousense - algumas (UA6, UAA, U6A) que leva a terminação da proteína.
ONCOGENS - são gens cujo produtos tem a identidade de transformar células eucarióticas, de modo que crescem de forma análogas a células tumorais. Os oncogens carregam retrovirus com nome de v-onc.
Primers - são pequenas seqüências, freqüentemente de RNA que parecido com a haste do DNA proporcionam na extremidade 3' - OH, a partida final na síntese da cadeia de um outro DNA.
Promoter - é a região do DNA que envolve o DNA- polimerase e inicia a transcrição.
PROTO-ONCOGENE - é equivalente normal no genoma do eucarionte relacionado com o oncogen carregado por alguns retrovirus. É conhecido como C-onc.
Replicon - é a unidade do genoma na qualo DNA é replicado, contém uma origem para iniciação da replicação
Enzima de restrição - são enzimas que reconhecem pequenas seqüenciais (freqüentemente) de DNA não mutilado e algumas vezes corta a dupla hálice um sítio alvo.
Transcrição reversa - é a sintase do DNA a partir de uma haste do RNA.
Retrovirus - é um vírus que contém DNA.
RNA-ase - é a enzima que subtrai o RNA.
RNA-polimerase - é uma enzima que sintetiza RNA usando a hélice do DNA.
Splicing - é a remoção dos introns próximos aos exons no DNA. Estes introns são destruídos e os EXONS ficam juntos.
Telomerase - é um ribonucleoproteina que, age na extremidade do cromossomo, responsável pelo crescimento do cromossoma e, amedida que ocorre o envelhecimento ocorre uma destruição da extremidade do cromossoma pela telomerase.

Transcrição - é a síntese de um RNA que transcreve a mensagem contida no DNA.
Transdução - é a transferência de genes bacterianos para outra bactéria, por intermédio de um phago.
Transposon - é uma seqüência de DNA com a propriedade para inserir nela mesmo uma nova seqüência no genoma.
Tradução - é a proteína expressa de acordo com o código genético do individuo.

A NOVA NECESSIDADE DO NEUROCIRURGIÃO

Operar os gliomas sempre que estritamente necessário, principalmente se existe risco eminente à vida do paciente.
Atentar e atualizar-se com a modernização das tecnologias de ponta e nunca perder o "feeling" do avanço das terapias adjuvantes.
Trabalhar sempre com uma equipe multidisciplinar estimulando troca constante de conhecimentos em favor do melhor resultado para o paciente, aumentando o custo-benefício do tratamento.
Ter mente que hoje o conhecimento da biologia molecular é extremamente importante e caminha a passos largos para tornar algumas técnicas de abordagem obsoletas, assim como a pneumoencefalografia, mielografia com contraste iodado, etc...
Nunca esquecer da nobreza e da fragilidade (ao ser manipulado) do tecido nervoso e trata-lo com muita atenção por ser altamente fatal ao paciente causando danos irreversíveis

RESULTADO FINAL

Toda doença é psicossomática e social. O neurocirurgião é médico, lida com o tecido mais nobre e deve exercer a sua nobreza com a maior dignidade.